русeng

Акела-Н - единственный в России
производитель медицинского ксенона

Библиотека

15 марта 08

Нейропротекторные и нейротоксические свойства инертного газа ксенона

 

Перевод : Потапов А .

Neuroprotective and neurotoxic properties of the ‘inert’ gas, xenon

D. Ma, S. Wilhelm, M. Maze, N.P. Franks

British Journal of Anaesthesia 89 (5): 739-46 (2002)

Предпосылка: Как оказалось, антагонисты N-метил-D-аспартата (NMDA), подтипа глутаматного рецептора, могут проявлять не только нейропротекторные, но и нейротоксические свойства. В данном исследовании мы использовали ген c-Fos, принадлежащий к классу мгновенных ранних генов, как признак нейроповреждения для сравнения нейропротекторных свойств ксенона и нейротоксических свойств оксида азота, ксенона и кетамина, трех анестетиков с антагонистическими свойствами NMDA рецептору.

Методы: В качестве in vivo модели нейроповреждения мы использовали мозг крысы, в который подкожным образом впрыскивалась N-метил-DL-аспартатная кислота (NMA). Количество положительных с-Fos нейронов, появившихся в дугообразном ядре гипоталамуса после инъекции, использовалось для оценки степени повреждения. Для изучения нейротоксического потенциала каждого из трех анестетиков с антагонистическими свойствами NDMA рецептору, мы измеряли количество в posterior cingulate и retrosplenial cortices (PC/RS).

Результаты: В зависимости от дозы ксенон подавлял c-Fos нейроны, появившиеся в дугообразном ядре после инъекции NMA, со значением IC50 47 (2%). При самой высокой протестированной концентрации ксенона (75%) нейроповреждение, вызванное введением NMA, было снижено до значения, наблюдающегося при применении прототипа NMDA антагониста MK801 (0.5мг/кг, подкожно). И закись азота, и кетамин повышали число образовавшихся c-Fos нейронов в PC/RS в зависимости от дозы. В тоже время, ксенон не производил значительного эффекта. Если перед применением закиси азота или кетамина был использован антагонист допаминового рецептора галоперидол, то нейротоксический эффект снижался, практически, до контрольного уровня.

Выводы: Единственный из числа известных анестетиков-антагонистов NDMA рецептору, ксенон проявляет нейропротекторные свойства без нейротоксичности. Причина, по которой кетамин и оксид азота, но не ксенон, вызывают нейротоксичность, может заключаться в их воздействии на допаминергические проводящие пути.

Несмотря на то, что глутамат является наиболее важным возбуждающим медиатором (нейропроводником) в мозгу млекопитающего и необходим для нормальной работы мозга, присутствие чрезмерного количества глутамата может привести к клеточной гибели. Временное повышение токсичности приводит к процессу, в котором возбуждение глутамат рецепторов, особенно подтипов N-метил-D-аспартата (NMDA), ведет к повышенному проникновению кальция в клетки, что, в свою очередь, запускает каскад биохимических реакций, приводящих к нейронной гибели. Считается, что нейротоксичность, вызванная перевозбуждением NMDA рецепторов, способствует протеканию нейроповреждений и смерти в острых случаях, таких как инсульт, травма головы, а также при хронических нейродегенеративных заболеваниях. Исходя из всего этого, было сделано предположение, что антагонисты NMDA рецептора могут обладать нейропротекторными свойствами при нейроповреждениях как в искусственных, так и в естественных условиях, а также предотвращать ухудшение когнитивной функции сердечно-лёгочных обходных путей.

Недавно было обнаружено, что ксенон, инертный газ с анестетическими свойствами, является антагонистом NMDA рецептора. Другой газообразный анестетик оксид азота также может подавлять NMDA рецептор. Следовательно, два этих газа могут служить хорошими нейропротекторами, из-за их способности легко доводиться до пациента и проникать в мозг. Однако главным сдерживающим фактором при использовании NMDA антагонистов в качестве нейропротекторов, являются кардинальные психотомиметические поведенческие перемены, вызываемые этими препаратами. Гистологические исследования (гистология - наука о строении, функциях, развитии тканей животных и человека), проведенные с антагонистами NMDA рецептора кетамином, фенциклидином (PCP) и дизолсипином малеата (MK801) (малеат - соль или эфир малеиновой кислоты) выявили существование пирамидального нейронного повреждения в районе posterior cingulate и retrosplenial (PC/RS) cortices. Этот факт и объясняет указанные выше поведенческие изменения. Похожие патологические изменения были отмечены при применении оксида азота. Однако пока не известно, возникает ли нейротоксичность только от одного присутствия NMDA антагониста или, в том числе, от возмущения других нейротрансмиттерных систем. Например, антагонисты NMDA рецептора, в том числе кетамин и оксид азота, могут активизировать допаминовые рецепторы или увеличивать выделение допамина (дофамина) как в естественных (in vivo), так и в лабораторных (in vitro) условиях. Более того, широко использующиеся нейролептические (антипсихотические) средства с антагонистическими свойствами допаминовому D2 рецептору могут предотвратить психотомиметические побочные явления кетамина. Недавние лабораторные исследования показали, что ксенон может снижать выделение допамина.

Цель данного исследования заключается в получении ответов на следующие вопросы:

  • проявляет ли ксенон нейропротекторные свойства в in vivo моделях нейронного повышения токсичности;
  • проявляет ли ксенон типичную для антагонистов NMDA рецептора нейротоксичность в PC/RS cortices;
  • связан ли допамин с нейротоксичностью, возникающей при применении анестетиков с антагонистическими свойствами NMDA рецептору.

Методы

Действие ксенона на спровоцированное NMA с- Fos expression в дугообразном ядре

Девять групп (n=3-4 в каждой группе), состоящих из женских особей крыс вида Sprague-Dawley (240-260 г.), были случайно разделены следующим образом: группа 1 получала NMA, 100 мг на кг живого веса, подкожным образом и подвергалась воздействию смеси 25% кислорода и 75% азота; на группы 2-5 воздействовали газовой смесью, состоящей из 20, 40, 60, 75% ксенона и 25% кислорода (оставшаяся часть, при необходимости, составляла азот), в течение 15 минут перед инъекцией NMA, 100 мг/кг подкожно. Группа 6 получала 25% кислорода и 75% азота, а также соляной раствор, 8 мл/кг подкожно; 7я группа подвергалась воздействию смеси 75% ксенона и 25% кислорода в течение 15 минут перед подкожной инъекцией 8 мл/кг соляного раствора. Группе 8, после воздействия 25% кислорода и 75% азота, подкожно вводили MK801 в количестве 0.5 мг/кг, после чего, через 15 минут, следовала инъекция NMA, 100 мг/кг. Дозы NMA и MK801 выбирались, исходя из опыта предыдущих экспериментов. В исследовании использовались животные женского пола, так как они являются более чувствительными к увеличению токсичности, особенно если она вызвана NMDA антагонистами, имеющими свойство быстро усваиваться; для веществ менее чувствительных к метаболизму, таких как закись азота, нейротоксичность имеет одинаковое значение для обоих полов. Крысы распределялись по группам случайным образом, без учёта дня в их эстральном цикле.

Нейротоксичность ксенона, закиси азота, кетамина и MK801

Одиннадцать групп животных (n=3 в каждой группе) были разделены следующим образом: группа 1 подвергалась воздействию 25% кислорода и 75% азота; на группы 2-4 воздействовали газовой смесью, состоящей из 40, 60, 75% ксенона и 25% кислорода (оставшаяся часть, при необходимости, составляла азот), в течение 90 минут; группы 5-7 получали 40, 50 или 60% закиси азота, плюс 25% кислорода (оставшаяся часть - азот) в течение 90 минут; группам 8-10 подкожно вводили кетамин, в количестве 25, 50 или 100 мг/кг, соответственно, и подвергались воздействию 25% кислорода и 75% ксенона; группа 11 получала MK801, 0.5 мг/кг подкожно, и 25% кислорода с 75% азота. Дозы кетамина выбирались в соответствии с предшествующими экспериментами и были ниже значения, необходимого для утраты установочного рефлекса.

Действие антагониста допаминового D2 рецептора галоперидола на нейротоксичность, спровоцированную оксидом азота и кетамином

Девять групп животных (n=3-4 в каждой группе) распределили следующим образом: группе 1 подкожно вводили соляной раствор, 2 мл/кг, и подвергали воздействию смеси 25% кислорода и 75% азота; группа 2 получала соляной раствор до 90-минутной ингаляции смесью из 75% закиси азота и 25% кислорода; 3ей группе подкожно вводили галоперидол в количестве 2 мл/кг за 30 минут до 90-минутного воздействия закисью азота (75%) и кислородом (25%). Четвертой группе вводили соляной раствор, 2 мл/кг, перед кетамином, 50 мл/кг; группа 5 получала галоперидол в количестве 2.5 мг/кг за 30 минут до введения кетамина, 50 мг/кг.

Воздействие газом

Во время воздействия 20, 40, 60 и 75% ксенона или 40, 60 и 75% оксида азота, как это было описано ранее, газовая смесь подавалась в камеру (International Market Supply, Cheshire, UK) с использованием калиброванных расходомеров. После продувки камеры при расходе 4 литра в минуту в течение 3 минут, расход снижался до 40 мл/мин и поддерживался при этом значении. Влажность в камере поддерживалась между значениями 40-60%, используя силикагель (Merck, Leicestershire, UK), а уровень углекислого газа ниже 0.6% с помощью натронной извести.

Перфузия, извлечение мозга и обработка тканей

Для экспериментов по повышению токсичности, крыс умертвляли через 3 часа после введения NMA, в опытах по нейротоксичности их убивали через 90 минут после воздействия. Животные вводились в состояние глубокого наркотического сна с помощью этанинала натрия (sodium pentobarbital) в количестве 100 мг/кг, затем они обрызгивались (transcardially) 100 мл гепаринизированного соляного раствора вместе с 4% параформальдегида 500 мл в 0.1 М (молекулярный вес) фосфатного буфера. Затем, мозг целиком извлекался и на всю ночь помещался в 4% параформальдегид 500 мл в 0.1 М фосфатно-буферного соляного раствора ( PBS). Подходящая для экспериментов область мозга была нарезана ломтиками и помещена в парафин. Для изучения потемнений, вызванных действием c-Fos, в дугообразном ядре (эксперименты по повышению токсичности) три секции толщиной 25 мкм были вырезаны посередине ростральной и каудальной (хвостовой) границ дугообразного ядра. Для изучения аналогичных пятен в PC/RS cortices (опыты по нейротоксичности) три секции толщиной 25 мкм были вырезаны в 6 мм от каудальной границы до брегмы (теменной границы) дугообразного ядра, так как в этой области, по данным предыдущих экспериментов, было замечено максимальное повреждение. Вырезанные секции депарафинизировали 100% раствором ксилола, обезвоживали различными концентрациями этанола и, наконец, помещали в фосфатно-буферный соляной раствор для иммуногистохимии.

Иммуногистохимия

Полученные секции поместили на 30 минут в 0.3% раствор H2O2 в метаноле для того, чтобы загасить эндогенную пероксидазу, после чего они были трижды промыты в фосфатно-буферном соляном растворе. После всего этого, секции были помещены на 1 час в “блокирующий раствор”, состоящий из 3% donkey сыворотки и 0.3% Triton X в PBS ( PBT), а затем их на ночь поместили при температуре 4°С в 1:6000 goat anti-c-Fos антитело (sc-52-G, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) в PBT с 1% donkey сывороткой. После чего, секции снова трижды промыли в PBT и поместили с 1:200 donkey anti-goat lgG (Vector Laboratories, Burlingame, CA) в PBT с 1% donkey serum на 1 час. Затем, секции опять промыли в PBT и поместили в авидин-биотин-пероксидазовый комплекс (Vector Laboratories) в PBT на 1 час. После этой процедуры, секции снова промыли в PBS и окрасили 3,3’- диаминобензидином (DAB) с сульфатом никеля аммония, к которому был добавлен пероксид водорода для достижения иммуногистохимической визуализации. Когда окрашивание было закончено, секции промыли в PBS с дистиллированной водой и выложили на предметные стекла, затем, обезводили 100% этанолом, очистили 100% раствором ксилола и накрыли покровными стеклами. Все вышеописанные реакции проходили при комнатной температуре.

Количественный подсчет c- Fos нейронов

Секции фотографировали, используя цифровую камеру (модель C2020Z, Olympus Optical, Southhall Middlesex, UK), соединенную с микроскопом (Olympus BX50). Три секции каждого животного фотографировались при идентичных условиях, после чего производился подсчет количества положительных c-Fos нейронов (плотные черные точки; см. рис.1) человеком, не знающем о сути эксперимента. Сумма положительных c-Fos нейронов трех представленных секций являлась итоговым значением либо для дугообразного ядра, либо для PC/RS cortices (коры головного мозга). Результаты были представлены в виде среднего значения (SEM). Статистический анализ был представлен в виде одностороннего вариационного анализа с последующим тестом Ньюмана-Кеулса. Значение P<0.05 считалось статистически значимым.

 

Рис.1 Представлены коронарные секции, показывающие половину дугообразного ядра гипоталамуса, окрашенные для выявления положительной c-Fos иммунореактивности.

( А) Через три часа после подкожной инъекции NMA (100 мг/кг) положительные c-Fos нейроны можно легко наблюдать в виде плотных черных точек.

( В) У животных, которым вводили NMA, а также подвергали воздействию 75% ксенона, было замечено снижение количества положительных c-Fos нейронов. Масштабная полоса представляет собой 100 мкм, а третий желудочек мозга обозначен V3.

Рис.2 Среднее число положительных c-Fos нейронов, вызванных введением NMA, в дугообразном ядре гипоталамуса значительно снижается с применением ксенона. Данные являются средними значениями (SEM). **P<0.01 относительно непосредственного воздействия NMA. Вставка показывает сведения о контрольной группе животных, инъецированной соляным раствором, а также невысокий эффект в случае применения только ксенона (то есть, при отсутствии NMA). Вставка также представляет результаты позитивного контроля, из которых видно, что МК801 (0.5 мг/кг) в присутствии NMA снижает количество положительных c-Fos нейронов до контрольного уровня, в то время, как в одиночку МК801 не оказывает ни малейшего эффекта.


Результаты

Превышение токсичности в дугообразном ядре гипоталамуса, вызванное введением NMA. Действие ксенона и MK801

Введенная подкожным образом NMA (100 мг/кг) вызывала появление большого количества положительных c-Fos нейронов в дугообразном ядре гипоталамуса (1188 (197), среднее (SEM)), что значительно превышало число нейронов (37 (8)) у животных в контрольной группе, инъецированных соляным раствором. На рис.1А представлена секция, показывающая c-Fos нейроны в дугообразном ядре после воздействия NMA. Использование ксенона дало значительное и зависящее от концентрации снижение количества положительных c-Fos нейронов (Рис. 1В и 2) с IC50 47 (2)% атм. При самой высокой протестированной концентрации (75% атм.) количество c-Fos нейронов лишь незначительно отличалось от числа, подсчитанного у животных, инъецированных соляным раствором (P>0.05). Вдобавок ко всему, количество положительных c-Fos нейронов у животных, подвергшихся воздействию только ксенону при самой высокой исследованной концентрации (75% атм.), не сильно отличалось (P>0.05) от животных, на которых воздействовали азотом (Рис.2, вставка). В качестве позитивного контроля (контроль эффективности выполнения поставленной задачи) мы протестировали способность прототипа NMDA антагониста MK801 блокировать индуцирование положительных c-Fos нейронов в гипоталамусе. MK801 0.5 мг/кг (Рис.2, вставка), введенный подкожно, снизил число NMA-спровоцированных c-Fos нейронов до значения (89 (23)), что было сравнимо с количеством в присутствии 75% ксенона (Рис.2).

Нейротоксичность в posterior cingulate и retrosplenial cortices, сопровождаемая применением ксенона, оксида азота, кетамина и МК801

Используя c-Fos экспрессию в III/IV слоях posterior cingulate и retrosplenial cortices в качестве показателя нейротоксичности, мы исследовали степень протяженности нейротоксичности, которую проявляли NMDA антагонисты ксенон, закись азота, кетамин и МК801 в отдельности. На Рис.3 изображены срезы, наглядно показывающие результаты различных воздействий на posterior cingulate и retrosplenial cortices. У контрольной группы животных (Рис.3А и 4) количество положительных c-Fos нейронов составило всего 109 (29) и не изменялось значительно (Р>0.05) в присутствии ксенона, вплоть до 75% (Рис.3В и 4). Действие закиси азота (Рис.3С и 4) и кетамина (Рис.3D и 4) в корне отличалось от эффекта, оказываемого ксеноном. Оба препарата повышали количество положительных c-Fos нейронов в зависящей от концентрации манере. В качестве позитивного контроля мы использовали MK801 в количестве (0.5 мг/кг), которое, по нашим наблюдениям, обеспечило максимальный нейропротекторный эффект после воздействия NMA (Рис.2, вставка). Данная доза MK801 вызвала значительное увеличение количества положительных c-Fos нейронов в posterior cingulate и retrosplenial cortices.

Действие галоперидола на нейротоксичность, вызванную использованием закиси азота и кетамина

В ходе исследования было также установлено значение, до которого может быть снижена протяженность нейротоксичности, вызываемой оксидом азота и кетамином, путем применения антагониста допаминового D2 рецептора галоперидола. Предварительное использование галоперидола позволило значительно снизить количество положительных c-Fos нейронов, появление которых было спровоцировано закисью азота или кетамином (Рис.5). В обоих случаях применение галоперидола позволило снизить количество c-Fos нейронов до уровня, сравнимого с контрольной группой животных (Рис.5).

Рис.3 В отличие от ксенона, закись азота и кетамин являются нейротоксинами. На представленных коронарных секциях отчетливо видна положительная реакция posterior cingulate и retrosplenial cortices на содержание с-Fos гена. (А)Контрольный образец. (В)Девяносто минут после воздействия 75% ксенона. (С) Девяносто минут после воздействия 75% закиси азота. (D) Девяносто минут после подкожной инъекции кетамина 100 мг/кг. Калибровочная шкала представляет собой 100мкм.

Рис.4 Зависимость числа положительных с-Fos нейронов в posterior cingulate и retrosplenial cortices от количества или концентраций веществ (ксенона, оксида азота и кетамина). Представленные результаты являются средними значениями (SEM). *P<0.05; **P<0.01 относительно контрольного значения. Данные по MK801 (0.5 мг/кг), прототипа NMDA антагониста, приняты в качестве позитивного контроля.

Рис.5 Галоперидол, антагонист допаминового D2 рецептора, блокирует нейротоксичность, вызванную действием закиси азота и кетамина. На диаграмме представлено различие в количестве положительных с-Fos нейронов в posterior cingulate и retrosplenial cortices при воздействии закисью азота (75%) или инъекцией кетамина (50 мг/кг) с применением галоперидола и без него. Также для сравнения представлены данные контрольной группы животных. Результаты являются средними значениями (SEM). **P<0.01 относительно контрольного значения

Дискуссия

c- Fos - быстрый и чувствительный индикатор нейроповреждения

Ген c-Fos, принадлежащий к классу мгновенных ранних генов, может быть быстро активирован различными физиологическими и патологическими факторами. В качестве факторов могут выступать припадки, воздействие ядовитыми веществами, включая стимуляцию периферической чувствительности, а также фармакологические агенты, например, агонисты и антагонисты глутаматного рецептора, которые могут вызвать увеличение количества c-fos-закодированного белка в спинном мозгу или высших мозговых центрах. Таким образом, пока c-Fos белок является своеобразным показателем невронального стресса, вызванного нелетальной стимуляцией, включающей в себя воздействие чрезмерными количествами агонистов и антагонистов NMDA рецептора, c-Fos можно использовать в качестве показателя нейроповреждения до момента клеточной гибели или апоптоза (естественной смерти клетки, части нормального процесса роста; по течению и последствиям радикально отличается от смерти от внешних либо других воздействий). К тому же, индуцирование гена c-fos и его белковая экспрессия опережает выделение белка при тепловом шоке (известный индикатор клеточного стресса, не провоцируемый нормальными физиологическими раздражителями) или гистопатологических изменениях. Поэтому, закодированный c-fos геном протеин может быть использован в качестве быстрого и чувствительного индикатора нейроповреждения в случае, когда нейроны находятся под летальным стрессом. Хотя, возможно, и не существует причинной связи, появление c-Fos может использоваться как индикатор не только для измерения нейропротекции, но и нейротоксичности NMDA антагонистов.

Нейропротекция ксеноном

Одной из целей настоящего исследования являлось использование c-Fos в качестве индикатора нейроповреждения для ответа на вопрос, может ли ксенон выступать в качестве нейропротектора. Мы использовали in vivo парадигму, включающую в себя введение выборочного типа нейроповреждения в дугообразном ядре гипоталамуса с последующей инъекцией антагониста глутаматного рецептора, NMA. Чрезмерная активация NMDA подтипа глутаматного рецептора приводит к повышению токсичности, что выражается как в остром (инсульт, припадок, кислородное голодание (гипоксия), травма), так и в хроническом (болезнь Хантингтона) нейроповреждении. Более того, некоторые из NMDA антагонистов показали значительную эффективность в борьбе с экспериментальными моделями нейроповреждений, но результаты пока еще не были опробованы в клинической практике. Одной из возможных причин, по которой могут возникнуть большие трудности в использовании данного потенциала в клинической практике, является сложность, с которой антагонисты NMDA рецептора проникают через гематоэнцефалический барьер (кровь-мозг) и достигают места назначения. Однако ксенон, являясь маленьким бесполюсным атомом, быстро достигает равновесия с мозгом при его содержании во вдыхаемом газе. Наши результаты показывают, что при концентрациях, легко достижимых при нормальном давлении, ксенон является эффективным нейропротектором (Рис.1 и 2). В самом деле, при самой большой протестированной нами концентрации, которая близка к концентрации, требуемой для хирургии, уровень нейропротекции был сравним с тем, что достигался применением антагониста NMDA рецептора MK801 (Рис. 2, вставка).

Нейротоксичность NMDA антагонистов

Несмотря на то, что антагонисты NMDA рецептора имеют нейропротекторные свойства, они также могут вызывать психотомиметические эффекты у людей и ненормальную локомоторную активность у грызунов. Связью (хотя необязательно причиной) между NMDA антагонистами и подобными поведенческими изменениями может служить повреждение PC/RS cortices, вызванное с-Fos экспрессией. Данные в Рис.3 и 4 показывают, что в отличие от закиси азота, кетамина и МК801, ксенон не влияет на образование с-Fos в PC/RS cortices, а также концентрации ксенона, обеспечившие наибольшую нейропротекцию (75%), не вызвали значительной нейротоксичности. Этот факт подтверждает результаты недавнего исследования нейротоксичности, вызываемой закисью азота и кетамина, а также работы, показывающей, усиление закисью азота нейротоксичности, вызванной кетамином, и ее подавление ксеноном. Наблюдение, что ксенон способен противодействовать нейротоксическим эффектам кетамина, к которым имеет непосредственное отношение NMDA рецептор, наталкивает на мысль о том, что вдобавок к своей способности подавлять действие NMDA рецепторов ксенон может иметь и дополнительные свойства.

Возникло предположение, что поведенческие изменения, вызываемые кетамином, фенциклидином и МК801, у здоровых особей были схожи с симптомами, наблюдающимися при шизофрении, что, в свою очередь, было связано с дисфункциями допаминовой системы. Известно, что кетамин приводит к кортикальному выбросу допамина, а антагонисты допаминового D2 рецептора усиливают вызванное кетамином предлобное кортикальное повреждение у крыс. Так же как и кетамин, закись азота вызывает допаминные метаболические изменения в коре головного мозга у крыс, что выражается в увеличении 3,4- диоксифенилаланина, главного продукта обмена веществ (метаболита) в мозгу крыс. Недавно мы подтвердили это открытие при препарировании тканевой культуры. Для сравнения, ксенон не приводит к увеличению выброса допамина в PC12 клетках. Необходимо также заметить, что из всех нейротрансмиттеров только допамин присутствует в лобной и cingulate зонах. В настоящее время ведутся споры о возможной роли допамина в нейротоксическом эффекте антагонистов NMDA рецепторов. Данные, представленные в этом отчете, предоставляют некоторые доказательства этой точки зрения. На Рис.5 показано, что антагонист допаминового D2 рецептора, галоперидол, блокирует токсичность, вызванную как закисью азота, так и кетамином.

Возможные клинические применения

Ксенон, при использовании в качестве общего анестетика, в сущности, не имеет побочных эффектов и легко доставляется до ЦНС в процессе дыхания. Его способность выступать в качестве нейропротектора и, в тоже время, отсутствие нейротоксичности, выделяет его из общего числа анестетиков, таких как кетамин и закись азота, обладающих известными антагонистическими свойствами NMDA рецептора. Таким образом, ксенон может выступать в качестве альтернативного анестетика в случаях, когда может прогнозироваться нейроповреждение, например при аортокоронарном шунтировании.

Вернуться
Лаборатория Оборудование Партнеры Библиотека
AD
AD Узнайте
про КсеМед
Поиск по сайту:
© 2007 ООО “Акела-Н”: производство и поставки медицинского ксенона